ГАМП - ургентность, с наличием или без ургентного недержания мочи, обычно сопровождающаяся учащенностью мочеиспускания и никтурией. «ГАМП-сухой» является термином, который относится к пациентам с симптомами ГАМП без ургентного недержания мочи. Ключевым симптомом ГАМП является ургентность - внезапное, «вынужденное» желание опорожнить мочевой пузырь, которое трудно или невозможно отложить. Учащенность - жалобы пациентов на слишком частое мочеиспускание в течение дня, а никтурия - жалобы пациентов на необходимость просыпаться в .ночное время более 1 раза, для того чтобы опорожнить мочевой пузырь.
Учащенность и никтурия могут быть без ургентного недержания мочи. Ургентное недержание - жалобы пациентов на непроизвольную потерю мочи, связанную с эпизодом ургентности или возникающую сразу после него. Другими распространенными типами недержания мочи являются, стрессовое недержание мочи и смешанное недержание. Стрессовое недержание мочи связана с эпизодами повышения внутрибрюшного давления (кашель, смех, чихание, быстрая ходьба и т.п.) Смешанный тип недержания мочи является сочетанием стрессового и ургентного недержания мочи.
Преходящими и, как правило, обратимыми причинами недержания мочи является избыточное употребление алкоголя, кофеина, ограниченная подвижность и применение некоторых лекарственных препаратов. Недержание мочи может возникать как следствие хронической задержки мочи на фоне инфравезикальной обструкции (ГПЖ). Недержание вследствие хронической задержки мочи часто обозначается, как недержание переполнения может встречаться у пациентов с нарушениями иннервации мочевого пузыря.
Исследование функции и возможной дисфункции НМП определяется как уродинамика. Уродинамика может быть как простое выяснение симптомов посредством заполнения дневника мочеиспускания или в виде аппаратного исследования. Как правило, заполнение дневника мочеиспускания и объективизация симптомов нарушения мочеиспускания адекватный метод диагностики ГАМП. Другими способами оценки дисфункции НМП являются урофлоуметрия и исследование давление/поток, цистометрия исследование профиля уретрального давления.
С помощью цистометрии можно уточнить ёмкость мочевого пузыря, внутрипузырное давление в фазу наполнения и при каком объёме мочевого пузыря возникает чувство ургентности. Центры, располагающие соответствующим оборудованием, могут помочь врачам общей практики в случаях, когда недостаточно только симптоматической диагностики.
Симптомы ГАМП в ряде случаев связаны с детрузорной гиперактивностью. Детрузорная гиперактивность возникает как следствие либо неврологических нарушений, миогенных расстройств или не имеет установленной причины (идиопатическая детрузорная гиперактивность). Детрузорная гиперактивность характеризуется наличием непроизвольных сокращений детрузора в течение фазы наполнения спонтанных или спровоцированных, которые пациент не в состояние произвольно подавить.
Обычно непроизвольные детрузорные сокращения уже возникают при объёме мочевого пузыря, не превышающего 200 мл, но могут наблюдаться и при любом объёме. ICS выделяет два типа детрузоной гиперактивности - фазовая и терминальная. Фазовая детрузорная гиперактивность чаще наблюдается у пациентов с идиопатическим ГАМП и характеризуется волнообразным типом сокращений и не всегда заканчивается эпизодом ургентного недержания мочи. Терминальная детрузорная гиперактивность характеризуется простым непроизвольным сокращением, которое возникает по достижении цистометрической ёмкости, которое пациент не в состоянии подавит и часто заканчивающееся непроизвольным мочеиспусканием. Надо помнить, что при наличии ГАМП может не наблюдаться патологических данных при уродинамике.
Патофизиология ГАМП
Понимание патофизиологии ГАМП способствует эффективному лечению этого синдрома. Как уже упоминалось ранее, нормальная функция НМП складывается из сложного скоординированного взаимодействия между корой головного мозга, мостом, спинальными центрами (с периферической автономной, соматической, сенсорной афферентной и эфферентной иннервацией НМП) и анатомическим компонентов нижних мочевых путей. Возникновение дисфункции НМП может быть связано с функциональными или морфологическими изменениями на любом уровне этой сложной цепи.
Как правило, ГАМП можно классифицировать в соответствие с этиологическими причинами: нейрогенными (заболевания и повреждения позвоночника и спинного мозга), миогенными (обструкция на фоне гиперплазии предстательной железы), воспалительными (интерстициальный цистит) или идиопатическими.
Независимо от этиологической причины ГАМП проявляется характерным комплексом признаков. К ним относятся внезапное повышение внутрипузырного давления при небольшом объёме мочевого пузыря, повышение спонтанной миогенной активности, изменением ответа на стимуляцию, тетанические сокращения детрузора и характерные изменения ультраструктуры гладкой мускулатуры детрузора.
Морфологические изменения детрузора
У пациентов с ГАМП могут наблюдаться разнообразные морфологические изменения детрузорной мышцы. Они заключаются в неоднородной денервации, увеличении плотности сенсорных нейронов, усилении активности спинального рефлекса мочеиспускания (возвращение к детскому типу опорожнения мочевого пузыря).
Детрузор представлен пучками гладкомышечных клеток. Эти пучки не имеет хорошей связи между собой в плане электрической активности. Поэтому мочевой пузырь имеет плотную сеть нервных волокон и терминалей, которые позволяют ему сокращаться при стимуляции парасимпатической нервной системой и расслабляться при стимуляции симпатической нервной системой. Слабые электрические связи между пучками гладкой мускулатуры обеспечивают уникальное свойство мочевого пузыря «игнорировать» несоответствующие электрические импульсы, которые вызвали бы неадекватное по своим характеристикам сокращение детрузора и соответственно опорожнение мочевого пузыря.
Неоднородная денервация гладкомышечных пучков детрузора отмечена в биопсийных материалах стенки мочевого пузыря у пациентов с ГАМП. Полученные данные свидетельствуют об увеличении количества соединительной ткани между пучками гладкой мускулатуры детрузора. В конечном итоге повышение количества соединительной ткани приводит к полной денервации, гипертрофии гладкомышечных клеток и нарушению опорожнения мочевого пузыря
Нестабильность мочевого пузыря характеризуется усилением связей между клетками гладкой мускулатуры детрузора. Это ведет к усилению возбудимости гладкомышечных клеток и возникновению ургентности и сокращению детрузора даже при незначительной эфферентной стимуляции. Описанные морфологические изменения встречаются у пожилых пациентов, пациентов с повреждением позвоночника и инфравезикальной обструкцией.
Неврологические нарушения
Нейропластичность - способность нервной системы приспосабливаться к изменениям в уровне нейротрасмиттеров, рефлекторной активности или нейромышечной передачи на уровне синапсов при неврологических заболеваниях или травмах. В этих случаях афферентные нейроны в дорсальных ганглиях увеличиваются, что способствует сокращению времени задержки передачи в ЦНС рефлекса мочеиспускания. Рефлекторные проводящие пути мочеиспускания реорганизуются от spinobulbospinal дуги к спинального дуге. Активация вторичных парасимпатических афферентов немиелинизированных С-волокон (которые обычно находятся в неактивном состоянии) способствует началу мочеиспускания.
Некоторые общие заболевания (например, ишемия тазовых органов) может быть причиной повреждения периферической нервной системы относящейся к НМП и нарушать функцию и морфологические характеристики мочевого пузыря. Ишемия мочевого пузыря часто наблюдается у пациентов с сосудистыми заболеваниями, гиперплазией предстательной железы и обструкцией, стриктурах уретры, детрузорно-сфинктерной диссинергией, диабетической нейропатией. Все перечисленные заболевания вызывают тяжелую степень обструкции снижение скорости потока мочи и гибель нейронов. Ишемия мочевого пузыря и сопутствующая неврологическая патология вызывают гиперактивность детрузора с нарушением сократительной способности детрузора, нестабильными сокращениями при отсутствии чувства ургентности
Вероятным молекулярным фактором, вызывающим повышение рефлекса мочеиспускания и ГАМП действующим на уровне афферентных нервных волокон мочевого пузыря или синаптической передачи в ЦНС является нейральный фактор роста. Этот фактор является «естественно» существующей молекулой, которая стимулирует рост и дифференцировку симпатических и части сенсорных нервов. Он также принимает участие в нейральной регенерации после повреждений спинного мозга. У пациентов с ГАМП, ДГПЖ, и интерстициальным циститом может наблюдаться повышение уровня нейрального фактора роста в мочевом пузыре.
Дисфункции НМП связанные с возрастом
ГАМП у пожилых может быть связана с возрастными заболеваниями, которые косвенно нарушают функцию НМП. Метаболические, дегенеративные или неврологические заболевания как отмечено выше нарушают функцию НМП. Инсульт, болезнь Альцгеймера, инфаркты, деменция, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона приводят к нарушению коркового контроля мочеиспускания, что, в конечном счете, проявляется симптомами нейрогенной ГАМП. Диабет с неконтролируемым повышением уровня глюкозы крови проявляется осмотическим диурезом и полиурией. Нарушения анатомии тазового дна как, например тазовый пролапс ведет к снижению уретральной резистентности и вторичным нарушением функции НМП в фазу наполнения.
Другие причины ГАМП
Считается, что симптомы ГАМП более часто возникают у пациентов с депрессией и тревожными состояния, чем в общей популяции. Эти психотические расстройства связаны с нарушением метаболических процессов в головном мозге с участием специфического нейромедиаторов и особенно серотонина (5-hydroxytryptamine, или 5-HT). Действие 5-HT очень сложное; однако, по некоторым данным известно, что он способствует опорожнению мочевого пузыря посредством модуляции афферентных проводящих нервных путей, влияет на пороговый объём и улучшает сократительную способность детрузора.
Диагноз и оценка ГАМП
Возможные причины возникновения симптомов ГАМП крайне разнообразны, поэтому все пациенты нуждаются в так называемой базовой оценке, которая включает полный анамнез, физикальное обследование и анализ мочи. Анамнез позволяет выявить факторы, которые способствуют появлению ГАМП: диабет, инсульты, заболевания позвоночных дисков, хронические обструктивные заболевания легких, нарушения функции кишечника, нарушения когнитивных функций (понимания). Обратимые причинные факторы (острая пища, потребление кофеина, значительное потребление жидкости, психологические и стрессорные факторы) также нужно попытаться выяснить и по возможности исключить.
Пациентов нужно обследовать на предмет любого сопутствующего заболевания, которое может вызывать симптомы ГАМП (диабет, вагинит). Выяснение ключевых симптомов при сборе анамнеза часто позволяет уже на этом этапе обследования уточнить тип недержания мочи (недержание при физической активности - стрессовое недержание, недержание мочи, связанное с эпизодом ургентности - ургентное недержание мочи). Частота мочеиспускания и количество используемых прокладок за сутки указывает на тяжесть симптомов ГАМП. Жалобы на боли при мочеиспускании или неполное опорожнение мочевого пузыря свидетельствуют об интерстициальном цистите или инфравезикальной обструкции.
Физикальное обследование необходимая часть диагностического процесса. Пальпация живота позволяет выявить признаки наличия объёмного образования в малом тазу или переполненный мочевой пузырь. При влагалищном исследовании оценивается эстрогеновая насыщенность тканей, тазовый пролапс, инфекция наружных гениталий. Сила сокращений мышц тазового дна может быть оценена с помощью влагалищного исследования. Проведение проб Вальсальвы и кашлевого теста помогает уточнить наличие и тип недержания мочи. Неврологическое обследование сфокусировано на оценке сакральных отделов позвоночника S2 и S4, которые обеспечивают иннервацию нижних мочевых путей. Оцениваются периферические рефлексы и чувствительность промежности
Анализ и посев мочи позволяют выявить наличие бактериурии, пиурии, гематурии. Перед началом лечения задачей клинициста является оценка тяжести симптомов ГАМП и степень их влияния на качество жизни.
Заключение
Нормальный акт мочеиспускания заключается в накоплении/удержании мочи в течение фазы наполнения и адекватном опорожнении мочевого пузыря. Этот акт является уникальным сочетанием и взаимодействием рефлекторных процессов, которые осуществляются между ЦНС и нижними мочевыми путями. Функциональные нарушения в обеих стадиях цикла мочеиспускания или структурные изменения НМП могут приводить к симптомам ГАМП. Потенциальные причины возникновения ГАМП крайне вариабельны.
Поэтому в основе правильной диагностики ГАМП лежит тщательно собранный анамнез, физикальное, неврологическое и специальное ориентированное на объективизацию расстройств мочеиспускания обследование. Эффективное лечение симптомов ГАМП вполне возможно и на амбулаторном этапе медицинской помощи, однако для достижения положительных результатов требуется мультимодальный подход к проводимой терапии. Таким образом, современные тенденции терапии ГАМП подразумевают применение сочетания препаратов различных групп и в ряде случаев не фармакологического консервативного лечения.
Факторы риска развития гиперактивного мочевого пузыря
В настоящее время обсуждается роль ряда факторов в развитии синдрома гиперактивности мочевого пузыря.
Факторы риска развития гиперактивного мочевого пузыря
* Пол
* Возраст
* Генетический фактор
* Культурологические особенности, особенности образа жизни
* Патология мочевого пузыря
* Каловое недержание
* Рецидивирующие инфекции мочевых путей
* Менопауза
* Прием лекарственных средств
* Увеличение предстательной железы, инфравезикальная обструкция
Пол
Данные масштабных эпидемиологических исследований, посвященных распространенности гиперактивного мочевого пузыря, являются неоднозначными в отношении гендерного распределения синдрома ГАМП. Результаты ряда исследований свидетельствуют о значительно большей частоте этого синдрома среди женского населения. Так, по данным Temml et al. (2005) частота синдрома ГАМП у женщин составляет 16,8% против 10,2% у мужчин. По данным других исследований распространенность синдрома ГАМП у мужчин и женщин примерно одинакова. Некоторые исследования, по большей части проведенные в странах Азии и Японии, содержат информацию о большей частоте синдрома ГАМП у мужчин.
По-видимому, подобная неоднозначность эпидемиологических данных связана по большому счету с культурологическими и социальными особенностями индивидов. По данным исследований, проведенных в азиатских странах, частота обращаемости к врачу в среднем была в 6 раз меньше у женщин в сравнении с мужчинами. Подобная тенденция наблюдалась и в результатах исследований, проведенных в европейских странах, однако, в значительно меньшей степени.
При оценке распространенности синдрома ГАМПс потерей мочи можно утверждать о значительно большей его частоте у женщин.
Возраст
Риск возникновения синдрома гиперактивного мочевого пузыря увеличивается с возрастом. Критическим является возраст старше 60 лет - среди пожилых людей этого возраста распространенность ГАМП максимальная. Увеличение риска появления ГАМП для мужчин в какой-то мере объясняется гиперплазией предстательной железы, признаки которой в той или иной степени имеются примерно у половины мужчин в возрасте 60 лет. Тем не менее, отсутствие гиперплазии вовсе не исключает наличия возрастных изменений мочевого пузыря, которые практически идентичны у мужчин и женщин.
Ультраструктурный анализ биоптатов мочевого пузыря мужчин (без ИВО) и женщин, страдающих ГАМП, показал наличие характерных признаков дизъюнкции мышечных клеток: увеличение межклеточных промежутков, признаки гипертрофии и денервации, и, что важно, наличие патологических клеточных контактов, ответственных за локальное неконтролируемое распространение возбуждения. Подобные изменения характерны и для стареющего мочевого пузыря, что закономерно увеличивает риск ГАМП.
Несомненной для развития ГАМП у пожилых является роль сопутствующих заболеваний с нейрогенным и сосудистым компонентом, таких как сахарный диабет, цереброваскулярная патология, атеросклероз крупных сосудов, и другие, которые могут вызывать или усугублять нарушения сократимости детрузора.
Таким образом, о возрасте пациента, страдающего ГАМП, следует говорить в свете непрерывного процесса старения как организма в целом, так и мочевого пузыря в отдельности. При этом возраст является фактором декомпенсации и причинным фактором ГАМП в большей степени, чем лишь фактором риска, предрасполагающим к увеличению риска развития данной патологии.
Генетический фактор
Достаточно трудно оценивать роль генетического фактора в патогенезе ГАМП, учитывая мультифакториальность данного синдрома. Для объективной оценки роли наследственности в развитии гиперактивного мочевого пузыря необходимо наблюдение родственных индивидов в условиях сходного окружения и образа жизни, что редко возможно. Тем не менее, некоторые эпидемиологические исследования свидетельствуют о присутствии зависимости между наличием семейной истории по заболеваниям мочевых путей и вероятностью появления симптомов гиперактивного мочевого пузыря у потомков. По данным Moorthy P. et al. (2004) генетический фактор является определяющим в патогенезе синдрома гиперактивного мочевого пузыря в 19% случаев.
Кроме того, у мужчин фактором риска развития синдрома ГАМП является наличие семейного анамнеза по заболеваниям предстательной железы.
Культурологические особенности
В литературе описываются результаты эпидемиологических исследований, посвященных синдрому ГАМП, проведенные в разных странах: США, Западная и Восточная Европа, Азия. При этом имеются значимые различия в распространенности гиперактивного мочевого пузыря среди популяций разных стран. С одной стороны, это обусловлено социальными причинами, к примеру, японские женщины более терпимы к имеющимся у них симптомам гиперактивного мочевого пузыря и обращаются к врачу гораздо реже в сравнении с женщинами в Европе и Америке. С другой стороны, ряд исследований показал, что распространенность синдрома ГАМП может зависеть от культурологических причин, в частности, от особенностей образа жизни и употребляемых в пищу продуктов.
По данным почтового опроса 7046 женщин в возрасте 40 лет и старше, проживающих в Англии, проведенного Dallosso et al. (2003), ряд факторов, имеющих отношение к образу жизни и питанию, могут быть ассоциированы с повышенным риском развития синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
По данным исследований Koskimaki J. et al. (1998, 2000), употребление в пищу овощей ассоциируется с пониженным риском ГАМП, при этом анализ употребления определенных типов овощей не показал достоверных различий в частоте этого синдрома. Напротив, употребление в пищу мяса не ассоциировалось с риском развития синдрома ГАМП, тогда как присутствие в рационе курицы (более 2 раз в неделю) уменьшало риск появления симптомов гиперактивного мочевого пузыря у опрошенных людей.
Dallosso et al. (2004) проанализировали влияние состава пищи на риск возникновения синдрома ГАМП. Так, повышенное потребление с пищей витамина D, белков и калий-содержащих продуктов достоверно снижает риск этого заболевания.
Протективный эффект употребления овощей связан, с одной стороны, с наличием в них большого количества полезных для организма веществ, в том числе витаминов и микроэлементов. С другой стороны, для них характерно опосредованное действие. Овощи являются богатым источником растительной клетчатки, которая обеспечивает адекватную работу кишечника. Так, недостаток клетчатки в потребляемой пище приводит к развитию запоров и перерастяжению кишечника, закономерно обусловливая нейрогенную дисфункцию тазовых органов. Кроме того, содержащиеся в растительных продуктах фитоэстрогены могут также оказывать протективное влияние на тонус гладких мышц и на функциональное состояние интрамуральных нервных окончаний мочевого пузыря.
Значительное влияние на вероятность появления синдрома ГАМП оказывает употребление газированных напитков (среди опрошенных наиболее распространено было употребление кока-колы). При употреблении газированных напитков имело место увеличение риска появления симптомов ГАМП в 1,7 раза (1 раз в сутки и больше). Негативное воздействие газированных напитков может реализовываться за счет повышенного содержания кофеина (кола), обладающего диуретическим эффектом и возбуждающим действием в отношении гладким мышц мочевого пузыря, а также может быть результатом воздействия химических веществ, содержащихся в таких напитках.
К настоящему моменту нет убедительных доказательств влияния кофе и алкогольных напитков на вероятность развития синдрома ГАМП.
Из особенностей образа жизни достоверно с частотой ГАМП были ассоциированы курение, избыточная масса тела и сниженная физическая активность. Увеличение риска развития симптомов со стороны нижних мочевых путей, в частности симптомов гиперактивного мочевого пузыря, отмечается как у курильщиков, так и у людей, куривших в прошлом. Этот факт позволяет предположить, что патологические изменения, реализующиеся симптомами ургентности, развиваются при курении достаточно быстро и сохраняются длительно. Вероятно, влияние никотина на мочевой пузырь реализуется через активацию симпатической нервной системы, что приводит к увеличению тонуса гладких мышц мочевого пузыря и предстательной железы, а также за счет влияния на гормональный фон организма - курение ассоциировано с повышением уровня тестостерона, а соответственно, и с повышением интрапростатического уровня дигидротестостерона.
Тем не менее, эти патологические изменения обратимы, но для этого требуется длительный период времени. У пожилых людей курение ассоциировано со значительным увеличением риска развития синдрома ГАМП. По данным Nuotio M. et al (2001) риск появления ГАМП у мужчин и женщин в возрасте старше 60 лет в 2,76 раза больше, чем у некурящих.
Увеличение массы тела, как правило, приводит к увеличению интравезикального давления, хроническому растяжению пудендальных нервов и воздействию на другие нервные структуры таза, что может приводить к появлению синдрома ГАМП. Кроме того, очень часто ожирение сопутствует сахарному диабету, и дополнительным патологическим фактором дисфункции нервной системы является диабетическая нейропатия (цистопатия).
По данным Dallosso HM (2004) у мужчин связь между частотой ГАМП с одной стороны, курением, избыточной массой тела и пониженной физической активностью с другой стороны, отсутствует.
Патология мочевого пузыря
Наличие опухоли или камней мочевого пузыря может ускорять развитие гиперактивности детрузора, а соответственно обусловливать появление симптомов гиперактивного мочевого пузыря.
Также потенцировать симптомы гиперактивного мочевого пузыря может нарушенная сократимость детрузора. Типичными следствиями нарушения сократимости является неполное опорожнение мочевого пузыря и задержка мочи, а также уменьшение функциональной емкости мочевого пузыря, что закономерно приводит к гиперактивности детрузора.
Каловое недержание
По данным ряда исследований, каловое недержание является фактором риска развития гиперактивного мочевого пузыря и очень часто сочетается с этим синдромом.
Рецидивирующие инфекции мочевых путей
Инфекция мочевых путей, в частности, цистит, при рецидивирующем характере ее течения может приводить к активации сенсорных нервных окончаний мочевого пузыря с последующей их неадекватной реакцией в фазу наполнения мочевого пузыря, что клинически проявляется синдромом гиперактивного мочевого пузыря даже в отсутствии воспаления в мочевом пузыре. Риск развития синдрома ГАМП у женщин в условиях рецидивирующей инфекции мочевых путей по данным Kocak I et al. (2005) удваивается.
Менопауза
Результаты эпидемиологических исследований, посвященных распространенности гиперактивного мочевого пузыря у женщин, не выявили связи между менопаузальным состоянием и синдромом ГАМП. Тем не менее, некоторые экспериментальные работы свидетельствуют о том, что продолжительный дефицит эстрогенов может приводить к нарушению сократимости детрузора и его гиперактивности.
Прием лекарственных веществ
Существует несколько групп лекарственных веществ, которые, учитывая механизм их действия, могут влиять на сократительную функцию мочевого пузыря и обусловливать появление симптомов ГАМП:
* Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.
* Альфа-адренергические агонисты и антагонисты.
* Антихолинергические препараты.
* Блокаторы кальциевых каналов.
* Диуретики.
* Препараты для лечения недержания мочи.
* Наркотические средства.
* Седативные и гипнотические средства.
* Винкристин.
Влияние хронической инфравезикальной обструкции и ишемии мочевого пузыря на вероятность возникновения ГАМП.
У 60% пациентов с ДГПЖ-обусловленной инфравезикальной обструкцией при цистометрии выявляется гиперактивность детрузора. Тот факт, что после трансуретральной простатэктомии у двух третей из них непроизвольные сокращения детрузора более не определяются, позволяет предположить, что обструкция является по меньшей мере одной из причин гиперактивности.
Однако, утверждать с уверенностью, что гиперактивность детрузора является прямым следствием инфравезикальной обструкции, неправильно, поскольку для развития первой требуется ряд других условий. Это подтверждается, к примеру, тем, что у 50% мужчин старше 70 лет выявляется гиперактивность детрузора в отсутствие инфравезикальной обструкции (Hald T. et al., 1998; de Nunzio C. et al., 2003; Andersen J.T. et al., 1974; Gomes C.M. et al., 2004). В пользу этого также свидетельствуют результаты ряда исследований, преимущественно морфологического характера. Holm N.R. et al. (2005) в своем исследовании показали, что фиброзные изменения снаружи и внутри пучков мышц детрузора абсолютно идентичны при сравнении биоптатов, полученных от пожилых мужчин с инфравезикальной обструкцией и без таковой.
Tse V. et al. (2000), Elbadawi A. et al. (1993) при электронной микроскопии образцов детрузора полученных от пациентов с уродинамически подтвержденной гиперактивностью детрузора и от здоровых пациентов пожилого возраста обнаружили, что «рассоединение» мышечных клеток с образованием аномальных контактов (dysjunction pattern) является как нормальным следствием старения детрузора, так и одним из основных медиаторов его гиперактивности в отсутствие инфравезикальной обструкции. При этом у пациентов с инфравезикальной обструкцией преобладали миогипертрофические изменения детрузора с признаками отложения коллагена и денервации.
Таким образом, по причинам, перечисленным выше, инфравезикальная обструкция и гиперактивность детрузора должны рассматриваться как различные состояния в аспекте «старения» мочевого пузыря.
Существует три основных патогенетических механизма, за счет которых происходит развитие гиперактивности детрузора у пациентов с ДГПЖ-обусловленной инфравезикальной обструкцией: частичная денервация детрузора, структурные и функциональные изменения детрузора, нервно-рефлекторная дезорганизация мочеиспускания.
Более 20 лет назад Gosling J.A. et al. (1986) продемонстрировали, помимо выраженной миогипертрофии и фиброзных изменений, значительное уменьшение количества автономных нервных волокон в детрузоре у пациентов с уродинамически подтвержденной инфравезикальной обструкцией, а Harrison S.C. et al. (1987) в своем фармакологическом исследовании показали денервационную гиперчувствительность мышечной ткани к ацетилхолину и значительное снижение ответа на нервную стимуляцию. Эти данные были подтверждены более поздними исследованиями, в которых было показано, что, несмотря на выраженный ответ на экзогенные аналоги ацетилхолина, сократимость в ответ на стимуляцию интрамуральных нервов была снижена, что обусловлено повреждением как холинергических, так и пуринергических проводящих путей. Таким образом, постсинаптическая гиперчувствительность детрузора вследствие частичной денервации может быть причиной его гиперактивности.
К настоящему моменту не совсем ясны причины денервации в условиях инфравезикальной обструкции. Одним из основных факторов, вызывающих денервацию, по-видимому, является ишемия детрузора вследствие уменьшения кровотока во время повышения внутрипузырного давления при мочеиспускании, а также вследствие возрастающего давления на ткани гипертрофированной стенки мочевого пузыря.
В эксперименте на собаках, проведенном Adadzoi K.M. et al. (1996), авторы продемонстрировали, что наполнение мочевого пузыря вызывает уменьшение в его стенке тока крови и сатурации кислородом независимо от наличия обструкции. Однако, возникающие при наполнении спонтанные сокращения детрузора, а также сокращения при стимуляции тазовых нервов на фоне обструкции вызывало значительное нарушение кровотока и ишемию стенки мочевого пузыря. В подобной ситуации речь идет о хронической ишемии детрузора в умеренной степени. По данным исследования Azadzoi K.M. et al. (1999) именно хроническая ишемия в умеренной степени (40-60% от нормального кровотока) является причиной гиперактивности детрузора в отличие от постоянной тяжелой (менее 40% от нормального кровотока) ишемии, следствием которой является нарушение сократимости детрузора. При этом авторы полагают, что повреждение при хронической ишемизации происходит как мышечных клеток, так и нервных волокон и рецепторов.
Хроническая ишемия приводит к нарушению транспорта ионов K+ через клеточную мембрану миоцитов. Уменьшение тока крови в стенке мочевого пузыря приводит к нарушению «вымывания» K+ из интерстиция и увеличению его концентрации. Это приводит к возбуждению сенсорных нервных окончаний и, соответственно, к увеличению тонуса отдельных мышечных компартментов детрузора. В этом заключается опосредованное действия ионов K+ на гладкие мышцы. Однако, по данным некоторых исследований, K+ может воздействовать непосредственно на гладко-мышечные клетки детрузора, вызывая его гиперактивность.
Кроме того, не последней в развитии гиперактивности детрузора является роль уротелия. С одной стороны, ишемия уротелия приводит к его повреждению, а соответственно нарушению барьерной его функции и воздействию агрессивной среды мочи на подлежащие ткани. С другой стороны, повреждение уротелия может также вносить вклад в ионный дисбаланс, приводя к увеличению концентрации ионов K+ в интерстициальном пространстве с вышеописанными последствиями. В условиях хронической ишемии уротелий истончен, отечен и гиперемирован с выраженными процессами десквамации и образованием фиброзной ткани в субуротелиальных слоях. По-видимому, одной из главных причин дисфункции уротелия при ишемии является повреждение гликозаминогликанового (ГАГ) слоя с нарушением барьера кровь-моча и утечкой ионов K+ через уротелий и с последующей деполяризацией мышечных клеток детрузора и их сокращениями даже при маленьких объемах наполнения. Дополнительными причинами деструкции слоя ГАГ являются перерастяжение мочевого пузыря, старение, денервация и лучевое воздействие.
Кроме того, причиной гиперактивности детрузора в условиях хронической ишемии может быть окислительный стресс. В экспериментальных работах с созданием хронической ишемии был выявлен ряд субстратов, образующихся в результате окислительных процессов, которые могут приводить к непроизвольным сокращениям детрузора как опосредованно через стимуляцию интрамуральных нервных окончаний, так и за счет непосредственного воздействия на гладко-мышечные клетки. Также в ходе ишемии и последующего реперфузионного синдрома происходит активизация процессов липопероксидации, и образуется большое количество свободных радикалов. Выраженность окислительного стресса подтверждается обнаружением в мышечной ткани большого количества малонового диальдегида - одного из продуктов перекисного окисления липидов. Все это закономерно приводит к нарушению сократимости и реактивности мышечных клеток детрузора.
Окислительный стресс, повреждение уротелия, воздействие мочи на подлежащие ткани приводит к структурной реорганизации детрузора. Ишемия мочевого пузыря приводит к повышенному образованию TGF-β1 и фиброзу всех слоев стенки мочевого пузыря параллельно с обструктивной миогипертрофией. Помимо фиброза экспрессия TGF- β1 приводит к атрофии гладкомышечных клеток и значительному снижению эластических свойств детрузора.
Параллельно со структурной реорганизацией детрузора, в гладко мышечных клетках происходят выраженные метаболические сдвиги, заключающиеся в снижении активности Ca-Mg-АТФаз, уменьшении содержания гликогена, повышении утилизации глюкозы, что в итоге приводит к нарушению сократимости и аномальной реактивности.
Недавние исследования показывают, что в самые ранние сроки после появления инфравезикальной обструкции в мочевом пузыре увеличивается выработка оксида азота (NO) в качестве приспособительной реакции для улучшения оксигенации тканей при ишемии. NO обеспечивает вазодилатацию и уменьшает агрегацию тромбоцитов и является продуктом воздействия iNOS (индуцированная NO-синтаза) на молекулярный кислород и l-аргинин.
В последнее время в литературе появляются данные о роли лейкотриенов и простагландинов в гиперактивности детрузора при хронической ишемии. В своем исследовании на белых кроликах Azadzoi K.M. et al. (2003) показали, что хроническая умеренная ишемия вызывает гиперпродукцию лейкотриенов B4, E4 и C4, а также простагандина F2α и тромбоксана А2. Вышеперечисленные изменения наблюдались на фоне повышенной активность ферментов 5-липоксигеназы, циклоксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклоксигеназы-2 (ЦОГ-2).
В эксперименте воздействие на ткани индометацином (ингибитором ЦОГ) вызывало значительное увеличение сократимости нормальных тканей без эффекта на ишемизированные ткани. Воздействие на ткани ингибитором липоксигеназы значительно уменьшало сократимость ишемизированных тканей, тогда как на здоровые ткани эффекта не оказывало. Логично предположить, что гиперактивность детрузора при ишемии вызвана продуктами 5-липоксигеназы - лейкотриенами. При этом нарушение сократительной функции коррелировало со степенью повреждения уротелия.
Также имеются данные о том, что повышение активности ЦОГ-2 в нервных центрах моста головного мозга может приводить к гиперактивности мочевого пузыря.
Все вышеперечисленные структурно-функциональные изменения приводят к гиперактивности детрузора. Другим патогенетическим механизмом развития гиперактивности детрузора является нервно-рефлекторная дезорганизация мочеиспускания.
Мочеиспускание является сложным нервно-рефлекторным актом, в реализации процессов накопления мочи и опорожнения мочевого пузыря участвует большое количество эфферентных и афферентных нервных путей, рефлексов, центральных и периферических нейротрансмиттеров. Среди нейротрансмиттеров, имеющих отношение к мочеиспусканию, следует отметить глутамат, оказывающий возбуждающее действие на проводящие пути, имеющие отношение к акту мочеиспусканию, серотонин, активность которого способствует накоплению мочи за счет усиления симпатического рефлекса и подавления парасимпатического рефлекса мочеиспускания, допамин, который при воздействии на D1-рецепторы подавляет активность мочевого пузыря, а на D2-рецепторы стимулирует мочеиспускание.
Ацетилхолин является предоминантным периферическим нейротрансмиттером, который напрямую ответственен за сокращение детрузора. Наиболее значимым в этом плане является воздействие его на М3-рецепторы (рис. 2). Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что сокращение детрузора может быть также опосредовано воздействием ацетилхолина на М2-рецепторы и последующим уменьшением количества внутриклеточного цАМФ. Смещение фокуса воздействия ацетилхолина с М3 на М2 рецепторы может иметь место при старении, инфравезикальной обструкции и неврологических заболеваниях.
Все большее внимание в последнее время уделяется роли сенсорных афферентных нервов в физиологии мочеиспускания и патофизиологии гиперактивности детрузора.
В процессе наполнения мочевого пузыря, афферентная импульсация от него и от уретры поступает по тазовым нервам к спинному мозгу, вызывая увеличение тонуса симпатической нервной системы для подавления парасимпатического рефлекса мочеиспускания. Накопление мочи также реализуется за счет релаксации детрузора при стимуляции β3-адренорецепторов. Миелинизированные А-дельта сенсорные волокна отвечают за пассивную дистензию и активное сокращение детрузора. Немиелинизированные С сенсорные волокна обладают более высоким механическим порогом раздражения и отвечают на воздействие различных нейротрансмиттеров. При этом С-волокна практически неактивны в условиях нормального мочеиспускания, но при гиперактивности детрузора идиопатической или нейрогенной этиологии играют ключевую роль.
На афферентных нервах имеется несколько типов рецепторов: ваниллоидные, активируемые капсаицином и, возможно, эндогенным анандамидом, пуринергические (P2X), активируемые АТФ, нейрокининовые, активируемые субстанцией P и нейрокинином А, рецепторы для фактора роста нервов (trk-A рецепторы для NGF). Стимуляция любых из этих рецепторов может приводить к гиперактивности детрузора.
Кроме того, имеются данные о том, что реорганизация рефлекса мочеиспускания в условиях инфравезикальной обструкции может приводить к гипертрофии как афферентных (в большей степени), так и эфферентных нейронов, сопровождающейся повышенной экспрессией NGF (nerve growth factor) как в самом мочевом пузыре, так и в сакральных нервных центрах.
Сопутствующие заболевания
Как правило, наличие симптомов гиперактивного мочевого пузыря не является единственным фактором, обеспечивающим значительное снижение качества жизни пациентов. Даже при отсутствии недержания мочи, нередко полностью перечеркивающего социальную и иную активность субъекта, существует ряд заболеваний, ассоциированных с синдромом ГАМП. К ним следует отнести:
1. Падения и переломы.
В литературе приводятся результаты нескольких исследований, которые убедительно свидетельствуют об увеличении риска падения и переломов у пациентов с синдромом ГАМП (без или с недержанием мочи). Причиной повышенной травмоопасности у пациентов с ГАМП являются поллакиурия, никтурия, необходимость стремительного передвижения к туалетной комнате при появлении ургентного позыва к мочеиспусканию. Не менее важной причиной повышенного риска переломов является остеопороз у женщин в постменопаузальном периоде.
Brown J.S. et al. (2000) в составе Исследовательской группы по изучению переломов при остеопорозе в своем исследовании, проведенном с участием 6049 женщин со средним возрастом 78,5 лет, отмечают что из курируемых пациенток в течение 3 лет падали 55%, а у 8,5% падение закончилось переломом костей скелета. При этом авторы отмечают прямую корреляционную связь между риском падения и переломов в случае, если эпизоды ургентности случаются более 1 раза в неделю. В случае, если эпизоды ургентности случаются 1 раз в день, риск падения и переломов равен соответственно 35 и 45%, 1 раз в неделю - соответственно 26 и 34%.
2. Инфекция мочевых путей, вульвовагинит у женщин.
3. Инфекция кожи.
Инфекции мочевых путей и дерматологические проблемы являются факторами, закономерно снижающими качество жизни пациентов, а также обусловливающими увеличение затрат на лечение больных с ГАМП. Распространенность инфекций мочевых путей и кожи составляет 22,5% и 8% соответственно (Brown J.S. et al., 2000). По данным другого недавнего исследования (Darkow T. et al., 2005) частота инфекции мочевых путей у пациентов с ГАМП составляет 28% (против 8,4% в остальной популяции), частота инфекций кожи 3,9% (против 2,3%), вульвовагинита - 4,7% (против 1,8%), вероятность возникновения любого из этих осложнений - 52,1% (против 27,9%).
